Chronic cerebrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis: a highly prevalent age-dependent phenomenon

Quelle: http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2377-13-20.pdf

RESEARCH ARTICLE Open Access

Chronic cerebrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis: a highly prevalent age-dependent phenomenon

Chronisch cerebospinale venöse Insuffizienz bei Multipler Sklerose: Ein weitverbreitetes, altersabhängiges Phänomen

Roberta Lanzillo (1,5†), Marcello Mancini (2,3†), Raffaele Liuzzi (2,4*†), Orlando Di Donato (4), Elena Salvatore (4), Valentina Maglio (4), Giovanni Vacca (4), Luca Amato (1), Gennaro D’Anna (4), Arturo Brunetti (4) and Vincenzo Brescia Morra (1)

Abstract

Background:

This study aimed to investigate the prevalence and clinical relevance of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in multiple sclerosis (MS) patients and healthy controls using extra- and intracranial colour Doppler sonography.

Ziel dieser Studie war es, die Prävalenz und klinische Relevanz der chronischen venösen Insuffizienz (CCSVI) bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und bei gesunden Kontrollpersonen mit extra- und intrakranieller Farb-Doppler-Sonographie zu erforschen.

Methods:

We examined 146 MS patients, presenting with a clinically isolated syndrome, relapsing-remitting, secondary progressive, or primary progressive MS, and 38 healthy controls. Sonographic examination was performed according to Zamboni’s protocol and was performed by three independent sonographers. The results of sonographic examination were compared with clinical and demographic characteristics of the patients.

Wir untersuchten 146 MS-Patienten, entweder mit einem klinisch isolierten Syndrom, schubförmiger, sekundär chronisch progredienter oder primär chronisch progredienter MS und 38 gesunde Kontrollpersonen. Die Ultraschalluntersuchung wurde nach dem Zamboni-Protokoll von drei unabhängigen Untersuchern durchgeführt. Die Ergebnisse der Sonographie wurden mit den klinischen und demographischen Charakteristika der Patienten verglichen.

Results:

CCSVI, defined as the presence of at least two positive Zamboni’s criteria, was found in 76% of MS patients and 16% of control subjects. B-mode anomalies of internal jugular veins, such as stenosis, malformed valves, annuli, and septa were the most common lesions detected in MS patients (80.8%) and controls (47.4%). We observed a positive correlation between sonographic diagnosis of CCSVI and the patients’ age (p = 0.003). However, such a correlation was not found in controls (p = 0.635). Notably, no significant correlations were found between sonographic signs of CCSVI and clinical characteristics of MS, except for absent flow in the jugular veins, which was found more often in primary (p<0.005) and secondary (p<0.05) progressive patients compared with non-progressive patients. Absent flow in jugular veins was significantly correlated with patients’ age (p < 0.0001).

CCSVI, definiert durch Anwesenheit von mindestens zwei positiven Zamboni-Kriterien, wurde bei 76% der MS-Patienten und 16% der Kontrollpersonen gefunden. B-Modus-Anomalien der internen Jugular-Venen, wie Stenose, missgebildete Venenklappen, annuli und Septen waren die häufigsten Läsionen, die bei MS-Patienten (80,8%) und bei Kontrollpersonen (47,4%) nachgewiesen wurden. Wir beobachteten eine positive Korrelation zwischen der sonographischen Diagnose von CCSVI und dem Alter des Patienten (p = 0,003). Solch eine Korrelation wurde aber nicht in der Kontrollgruppe gefunden (p = 0,635). Bemerkenswert war, daß keine signifikanten Korrelationen zwischen sonographischen Zeichen der CCSVI und klinischen Charakteristika der MS gefunden wurden, außer für die Abwesenheit von Durchfluß in den Jugularvenen, welche häufiger bei primär progressiven (p<0,005) und sekundär progressiven (p<0,05) Patienten im Vergleich zu nicht-progressiven Patienten auftrat. Fehlende Strömung in den Jugularvenen war signifikant korreliert mit dem Alter der Patienten (p<0,0001).

Conclusions:

Sonographically defined CCSVI is common in MS patients. However, CCSVI appears to be primarily associated with the patient’s age, and poorly correlated with the clinical course of the disease.

Sonographisch festgestellte CCSVI ist bei MS-Patienten häufig. Jedoch scheint CCSVI in erster Linie mit dem Alter des Patienten in Verbindung zu stehen, und korreliert kaum mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

Keywords:

Multiple sclerosis, Venous insufficiency, Ultrasonography

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Background

Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) characterized by inflammation, demyelination, and neurodegeneration [1]. However, neuropathological studies have underlined the presence of a subset of patients with a pattern that closely mimics tissue alterations found in the early stages of white matter ischemia [2]. Moreover, cerebral perfusion studies have shown diffuse hypoperfusion in patients with MS compared with age-matched controls with a greater cerebral blood flow decrease in primary progressive (PP) MS compared with relapsing-remitting (RR) MS [3]. Recently, a strong correlation between MS and a vascular condition called chronic cerebrospinal venous insufficiency was reported [4].

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), welche durch Entzündung, Demyelinisierung und Neurodegeneration [1] charakterisiert ist. Allerdings haben neuropathologische Untersuchungen das Vorhandensein einer Untergruppe von Patienten unterstrichen, mit einem Muster, bei denen Ersatzgewebe gefunden wurde, in einem frühen Stadium der Zerstörung der weißen Hirnsubstanz. Darüberhinaus haben zerebrale Durchfluß-Studien diffuse Minderperfusion bei Patienten mit MS gezeigt, verglichen mit gleichaltrigen Kontrollpersonen; mit einer größeren Verminderung der Hirndurchblutung bei primär chronisch progredienter (PP) MS, verglichen mit schubförmiger (RR) MS [3]. Kürzlich wurde eine starke Korrelation zwischen MS und einer vaskulären Erkrankung, namens chronisch cerebospinale venöse Insuffizienz, rapportiert [4].

Chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) is characterized by anomalies of the main extracranial cerebrospinal venous routes. CCSVI is detected by selective venography [4-10] and extracranial venous echo-colour Doppler (ECD) [4,9-12] with higher sensitivity and specificity than magnetic resonance venography (MRV) [9]. The prevalence of CCSVI in MS patients is highly variable [4,10,11,13]. The largest study conducted to determine the prevalence of CCSVI in patients with MS, those with clinically isolated syndrome (CIS), those with other neurological diseases, and healthy controls (HCs), using echocolor Doppler (ECD), showed an increased prevalence of CCSVI in MS [14]. This finding suggests that CCSVI does not have a primary causative role in the development of MS. However, perfusion studies have shown a decrease in cerebral perfusion in MS subjects and HCs with CCSVI [15,16].

Chronisch venöse cerebospinale Insuffizienz (CCSVI) wird durch Anomalien der wichtigsten extrakraniellen venösen cerebospinalen Routen gekennzeichnet. CCSVI wird durch selektive Phlebographie nachgewiesen [4-10] und durch extrakranielle venöse Echo-Farb-Doppler-Sonographie (ECD) [4,9-12], welche eine höherer Empfindlichkeit und Spezifität als Magnet-Resonanz-Phlebographie (MRV) hat [9]. Die Prävalenz von CCSVI bei MS-Patienten ist sehr variabel [4,10,11,13]. Die größte Studie, die durchgeführt wurde, um die Prävalenz von CCSVI bei MS-Patienten, bei Patienten mit klinisch isolierten Syndrom (CIS), bei Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen und bei gesunden Kontrollpersonen (HC) mit Farb-Echo-Doppler-Sonographie (ECD) zu zeigen, zeigte eine erhöhte Prävalenz von CCSVI bei MS [14]. Dieser Befund legt nahe, daß CCSVI keine primäre ursächliche Rolle bei der Entstehung von MS spielt. Allerdings haben Durchflußstudien eine Abnahme der zerebralen Perfusion bei MS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen (HCs) mit CCSVI [15,16] gezeigt.

To date, there are only few studies regarding the relationship between venous abnormalities, phenotype, and the clinical course of MS [17-19], with different and sometimes conflicting results.

Bis heute gibt es nur wenige Studien über den Zusammenhang zwischen venösen Anomalien, Phänotyp und den klinischen Verlauf der MS [17-19], mit unterschiedlichen und manchmal widersprüchlichen Ergebnissen.

This study aimed to investigate the prevalence of CCSVI in a representative MS population and HCs using ECD. We also investigated the clinical relevance and correlations of CCSVI with MS disease parameters.

Ziel dieser Studie war es, die Prävalenz von CCSVI in einer repräsentativen MS-Population und bei HCs mit ECD untersuchen. Wir erforschten auch die klinische Relevanz und Korrelationen von CCSVI mit MS-Erkrankungs-Parametern.

Methods

Patients

This single-centre, cross-sectional study included 171 consecutive MS patients and 41 sex- and age-matched HCs. Inclusion criteria were diagnosis of MS, according to the McDonald criteria [20], including RR, secondary progressive (SP) MS, and PPMS, as defined by Lublin [21], and diagnosis of CIS. The HC group included relatives of MS patients and healthy volunteers. For all patients, exclusion criteria were the presence of relapse and steroid treatment in the 30 days preceding study entry and, for HCs, a history of cerebral congenital vascular malformations and pre-existing medical conditions known to be associated with brain pathology (e.g., cerebrovascular disease and a positive history of alcohol abuse).

Diese Single-Center Querschnittsstudie erfaßte 171 zufällig aufeinanderfolgende MS-Patienten und 41 in Geschlecht und Alter entsprechende gesunde Kontrollpersonen (HCs). Einschlußkriterien war eine Diagnose der MS nach den McDonald-Kriterien [20], einschließlich schubförmiger (RR), sekundär-progredienter MS (SP) und PPMS, wie von Lublin definiert [21], sowie die Diagnose von CIS. Die Gruppe gesunder Kontrollpersonen (HC) beinhaltete Verwandte von MS-Patienten und gesunden Freiwilligen. Bei allen Patienten waren Ausschlußkriterien das Vorhandensein eines Schubs und Steroid-Behandlung weniger als 30 Tagen vor Eintritt in die Studie und für HCs in der Geschichte zerebrale angeborene Gefäßmißbildungen und bereits bestehende medizinische Symptome, von denen bekannt ist, daß sie in Verbindung gebracht werden mit Hirnpathologie (z.B. zerebrovaskuläre Erkrankungen und Alkoholmissbrauch).

Study assessment
Studienbedingung

All of the participants underwent a clinical examination and intra- and extracranial ECD of the neck in the same week. Biochemistry was performed to exclude haematological or other medical conditions that could affect haemorheology. Standard demographic and clinical information on all participating subjects were acquired. This included, but was not limited to age, sex, familial history, detailed medical history of vascular risks with particular emphasis on venous diseases, age at disease onset, age at diagnosis, time interval between first and second relapses, annualized relapse rate, and current and previous therapy information. Disease onset symptoms were retrospectively recorded and classified into five categories according to the Expanded Disability Status Scale (EDSS) functional system involved: visual, pyramidal, sensory, subtentorial (cerebellar and brain-stem), and spinal symptoms. Actual disease phenotype was also assessed and divided into the same five categories, according to the most disabled functional system at the time of evaluation. A physical examination was performed with measurement of blood pressure, and EDSS [22] and single EDSS functional systems scores, and Multiple Sclerosis Severity Scale (MSSS) [23] scores were calculated, and disease subtype was classified.

Alle Teilnehmer unterzogen sich einer klinischen Untersuchung und einer intra- und extrakraniellen ECD des Hals in der gleichen Woche. Eine biochemische Untersuchung wurde durchgeführt, um hämatologische oder andere medizinische Symptome, die die Hämorheologie beeinflussen könnten auszuschließen. Die üblichen demographischen und klinischen Informationen von allen teilnehmenden Probanden wurden erhoben. Dies schloß ein, aber war nicht begrenzt auf Alter, Geschlecht, familiäre Geschichte, ausführliche Anamnese der vaskulären Risiken mit besonderem Schwerpunkt auf Venenerkrankungen, Alter bei Beginn der Erkrankung, Alter bei der Diagnose, Zeitintervall zwischen dem ersten und zweiten Schub, jährliche Schubrate, und aktuelle und frühere Therapien. Die Symptome bei Ausbruch der Krankheit wurden retrospektiv erfaßt und in fünf Kategorien klassifiziert nach der Expanded Disability Status Scale (EDSS): visuelle, pyramidale, sensorische, subtentoriale (Kleinhirn und Hirnstamm) und spinale Symptome. Der tatsächliche Krankheitsphänotyp wurde ebenfalls beurteilt und eingeteilt in die gleichen fünf Kategorien, entsprechend dem am meisten beeinträchtigten funktionellen System zum Zeitpunkt der Auswertung. Eine körperliche Untersuchung wurde mit Messung des Blutdrucks durchgeführt und dem EDSS [22] und einem einfachen EDSS-funktionelles-System-Punktwert, und der Wert auf der Multiplen-Sklerose-Severity-Scale (MSSS) [23] wurde berechnet, und der Krankheitsuntertyp wurde klassifiziert.

Standard protocol approvals, registrations, and patient consents
Standard-Protokoll-Zulassungen, Registrierungen und Patienten-Einwilligungen

This study was approved by the “Carlo Romano” ethics committee of the Federico II University of Naples, and informed consent was obtained from all subjects.

Diese Studie wurde von der "Carlo Romano"-Ethikkommission der Universität Federico II in Neapel genehmigt, und eine informierte Zustimmung wurde von allen Probanden erhalten.

Colour Doppler sonography evaluation
Auswertung der Farb-Doppler-Sonographie

Colour Doppler sonography was performed by the same radiologist (MM with greater than 20 years of vascular ultrasound experience) with the iU22 Ultrasound System (Philips, Amsterdam, The Netherlands) equipped with a 3.0–9.0 MHz linear wide-band transducer, a 5.0–8.0 MHz microconvex probe, and a 1.0–5.0 MHz phased array transcranial probe.

Die Farb-Doppler-Sonographie wurde vom gleichen Radiologen durchgeführt (MM mit mehr als 20 Jahren Gefäßultraschall-Erfahrung) mit dem iU22 Ultraschallsystem (Philips, Amsterdam, Niederlande) mit einem 3,0-9,0 MHz linearen Breitband-Wandler, einer 5,0-8,0 MHz Microconvex-Sonde, und einer 1,0-5,0 MHz Gruppenstrahler-Transkraniale-Sonde.

Intracranial and extracranial venous outflow were evaluated according to the Zamboni criteria, based on the detection of five criteria as previously described [4]. A subject was considered CCSVI-positive if two or more Zamboni criteria were fulfilled. The radiologist that performed ECD was not blinded to the disease status of patients.

Intrakranialer und extrakranieller venöser Abfluß wurde gemäß den Zamboni-Kriterien bewertet, basierend auf der Auffindung von fünf Kriterien, wie in [4] beschrieben. Eine Person wurde als CCSVI-positiv gewertet, wenn zwei oder mehr Zamboni-Kriterien erfüllt waren. Der Radiologe, der die ECD durchführte, war nicht bezüglich des Krankheitszustands der Patienten verblindet.

The images were stored and anonymously coded with an identification number. A further evaluation was performed off-line and independently repeated twice by two blinded radiologists (OD, VM) who reviewed all the images. The CCSVI diagnosis was considered valid only if the findings of the three radiologists agreed for each single criterion.

Die Bilder wurden gespeichert und anonym kodiert mit einer Identifikationsnummer. Eine weitere Auswertung wurde off-line und unabhängig durchgeführt, und zweimal wiederholt von zwei verblindeten Radiologen (OD, VM), welche alle Bilder bewerteten. Die CCSVI-Diagnose war nur gültig, wenn die Ergebnisse der drei Radiologen in jedem einzelnen Kriterium übereinstimmten.

Statistical analysis

Continuous data are reported as mean and standard deviation or median and range, and categorical data as percentages. For descriptive statistics and estimates of prevalence, the t-test, the U-test (Mann–Whitney), Fisher’s exact test, and the χ2 test were used. Despite the fact that diagnosis of MS is not a gold standard test to diagnose CCSVI, sensitivity, specificity, and relative odds ratios (ORs) between HCs and patients with MS were calculated, using direct computation from 2 × 2 tables, to obtain results easily comparable with previous studies [4,14]. Prevalence rates for each of the five Zamboni criteria, as well as for different CCSVI presence groups, were calculated. Residual analysis was performed to assess differences in the distribution of these venous criteria among MS subtypes. Logistic regression techniques were used to evaluate correlations between CCSVI presence and clinical parameters. Significance was denoted when p was <0.05 by using two-tailed tests. Statistical analyses were performed using SPSS (version 18.0 Chicago, IL).

Kontinuierliche Daten wurden als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Bereich und kategoriale Daten als Prozentsätze dargestellt. Für deskriptive Statistiken und Schätzungen der Prävalenz wurden der t-Test, der U-Test (Mann-Whitney), Fishers-Exakter-Test und der χ2-Test verwendet. Trotz der Tatsache, dass die Diagnose MS nicht ein Goldstandard-Test für die Diagnose der CCSVI ist, Sensitivität, Spezifität und relativen Odds-Ratios (OR) zwischen gesunden Kontrollpersonen (HCs) und Patienten mit MS wurden berechnet, mittels direkter Berechnung von 2x2-Tabellen, um die Ergebnisse leicht vergleichbar zu halten mit früheren Studien [4,14]. Prävalenzraten für jede der fünf Zamboni-Kriterien sowie für verschiedene CCSVI-Gruppen wurden berechnet. Fehlerstrom-Analyse wurde durchgeführt, um Unterschiede in der Verteilung dieser venösen Kriterien unter den MS-Subtypen zu beurteilen. Logistische Regression-Techniken wurden verwendet, um Zusammenhänge zwischen Präsenz von CCSVI und klinischen Parametern zu bewerten. Signifikanz wurde festgestellt, wenn p kleiner 0,05 war, bei Nutzung von Zwei-Seiten-Tests. Die statistischen Analysen wurden mittels SPSS (Version 18.0 Chicago/Illinois) durchgeführt.

Results

Demographic and clinical data of MS patients and control groups are shown in Table 1. Significant differences in age, EDSS, and disease duration were evident in the subgroups. MS patients belonged to four clinical subtypes (53 RR, 58 SP, 19 PP, and 16 CIS), and were treated in 70% of cases with various therapies (59 with interferon beta-1, 30 with natalizumab, 8 with glatiramer acetate, 3 with fingolimod, 1 with azathioprine, and 1 with mitoxantrone). Of the remaining 44 untreated patients, eight were naïve to any disease modifying therapy, while the others had been previously treated with one or more different drugs.

Die demografischen und klinischen Daten der MS-Patienten und der Kontrollgruppen werden in Tabelle 1 gezeigt. Signifikante Unterschiede in Alter, EDSS und der Erkrankungdauer waren in den Untergruppen evident. MS-Patienten gehörten vier klinischen Subtypen an (53 RR, 58 SP, 19 PP und 16 CIS) und wurden in 70% der Fälle mit verschiedenen Therapien behandelt (59 mit Interferon beta-1, 30 mit Natalizumab, 8 mit Glatirameracetat, 3 mit Fingolimod, 1 mit Azathioprin und 1 mit Mitoxantron). Von den verbleibenden 44 unbehandelten Patienten waren acht unbehandelt mit jeglicher krankheitsmodifizierenden Therapie, während die anderen zuvor mit einem oder mehreren verschiedenen Medikamenten behandelt wurden.

It was not possible to assess all 5 Zamboni criteria for the absence of an adequate temporal window or for image artefacts that had not allowed full exploration of the jugular valve plane in nine patients (5%). Concordance among the three ultrasonographers on the presence or absence of CCSVI was found in 146/171 (85.4%) MS patients and 38/41 (92.7%) HCs who were included in the statistical analysis.

Es war nicht möglich, alle 5 Zamboni-Kriterien zu erheben, aufgrund des Fehlens eines angemessenen zeitlichen Fensters oder aufgrund von Bild-Artefakte, die nicht die vollständige Erforschung der Vena Klappenebene bei neun Patienten (5%) erlaubt hatte. Übereinstimmung bei den drei Ultraschalluntersuchern bezüglich der Anwesenheit oder Abwesenheit von CCSVI wurde bei 146/171 (85,4%) der MS-Patienten und 38/41 (92,7%) der Kontrollpersonen gefunden, die in die statistische Analyse eingeschlossen waren.

One hundred and eleven MS patients (76%) and six HCs (16%) were considered as CCSVI-positive (Figure 1, p<0.001). The sensitivity and specificity of the presence of CCSVI for MS were 76% (95% CI 68.6–82.4) and 84% (95% CI 78.3–93.1), respectively, with an OR of 16.9 (95% CI 6.5–43.8) (Table 2). The prevalence of one or more positive Zamboni criteria was higher in the MS group than in the HC group (93.2% vs 63.2%, p<0.001). For three fulfilled criteria, the prevalence was significantly higher in the MS group (32.2%) than in the HC group (7.9%, p<0.003). The prevalence of five single venous criteria is shown in Figure 1. B-mode abnormalities of the internal jugular vein (IJV) presenting as stenosis, malformed valves, annulus, and septa (criterion 3), were the most frequently detected anomalies in MS patients (80.8%) and HCs (47.4%), followed by reflux in the jugular or vertebral vein (criterion 1) (63.0% in MS and 21.1% in HCs).

Einhundertelf MS-Patienten (76%) und sechs gesunde Kontrollpersonen (HCs) (16%) wurden als CCSVI-positiv (Abbildung 1, p <0,001) beurteilt. Die Sensitivität und Spezifität der Anwesenheit von CCSVI bei MS betrug 76% (95% CI 68,6-82,4) und 84% (95% CI 78,3-93,1), bzw. mit einem Chancenverhältnis (Odd Ratio) von 16,9 (95% CI 6,5-43,8) (Tabelle 2). Die Prävalenz von einem oder mehreren positiven Zamboni-Kriterien war in der MS-Gruppe höher als in der HC-Gruppe (93,2% vs 63,2%, p <0,001). Für drei vollständige Kriterien war die Prävalenz in der MS-Gruppe (32,2%) signifikant höher als in der HC-Gruppe (7,9%, p <0,003). Die Prävalenz von fünf der venösen Kriterien wird in Abbildung 1 gezeigt. B-Modus-Anomalien der inneren Halsschlagader (IJV) wie Stenose, fehlerhafte Klappen, annulus und Septen (Kriterium 3), waren die am häufigsten festgestellten Anomalien bei MS-Patienten (80,8%) und HC (47,4%), gefolgt von Rückfluß in die Halsschlagader oder in der Wirbelkörper-Vene (Kriterium 1) (63,0% in MS und 21,1% in HCs).

CCSVI was equally distributed in the different MS subtypes (χ2 = 0.583, p=0.90), while the absence of detectable flow in the IJV or in the vertebral vein (VV) (criterion 4) was significantly less frequent in the nonprogressive forms compared with the progressive forms of the disease (11.3% in RR and 6.3% in CIS patients, vs 57.9% in PP, p<0.005; and vs 36.2% in SP, p<0.05) (Figure 1). The presence of CCSVI was positively related to age in the whole sample (p=0.001) and in the MS group (p=0.003), but not in HCs (p=0.635). No correlations were found between the presence of CCSVI and sex or clinical parameters, such as age at onset, EDSS, MSSS score, disease duration, number of total relapses, relapses in the last 2 years, and mostly impaired EDSS functional system. Onset symptoms were found in 132 patients (90.4%). No difference in the prevalence of CCSVI was found in relation to disease onset symptoms. Therapy parameters (number of subsequent disease-modifying therapies to which patients had been exposed and the total time of therapy exposure) were not related to the presence of CCSVI.

CCSVI war gleichmäßig in den verschiedenen Subtypen der MS (χ2 = 0,583, p = 0,90) verteilt, während die Abwesenheit von feststellbarer Strömung in den IJV oder der Vene im Wirbelkörper (VV) (Kriterium 4) war signifikant weniger häufig in den nicht fortschreitenden Formen, verglichen mit den progressiven Formen der Erkrankung (11,3% in RR und 6,3% in CIS-Patienten, vs 57,9% in PP, p <0,005; und vs 36,2% in SP, p <0,05) (Abbildung 1). Die Anwesenheit von CCSVI war positiv mit dem Alter in der gesamten Stichprobe (p = 0,001) und in der MS-Gruppe (p = 0,003) korreliert, aber nicht bei HCs (p = 0,635). Keine Korrelationen wurden zwischen dem Vorhandensein von CCSVI und Geschlecht oder klinischen Parametern wie Alter bei Beginn, EDSS, MSSS-Wert, Dauer der Erkrankung, die Anzahl der Schübe insgesamt, Schübe in den letzten 2 Jahren, und dem am meisten beeinträchtigenden EDSS-funktionales System gefunden. Onset Symptome wurden bei 132 Patienten (90,4%) gefunden. Kein Unterschied in der Prävalenz von CCSVI wurde in Bezug der Symptome bei Ausbruch der Krankheit gefunden. Therapieparameter (Anzahl der krankheitsmodifizierenden Therapien, der sich die Patienten unterwarfen und die Gesamtzeit der Therapie) standen nicht im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von CCSVI.

Single venous criterion 1, 3, and 4 positivity was related to age in SM patients (p=0.029, 0.012, and 0.0001, respectively). In particular, criterion 1 was strongly related to age in RR patients (p=0.006) and criteria 4 in PP patients (p=0.01)

Einzelne venöse Kriterien 1, 3, und 4-Positivität waren positiv mit dem Alter der MS-Patienten (p = 0,029, 0,012 und 0,0001) verknüpft. Insbesondere war Kriterium 1 stark mit dem Alter in RR-Patienten (p = 0,006) und das Kriterium 4 bei PP-Patienten (p = 0,01) .... verknüpft.

Table 1 Demographic and clinical characteristics of HCs, all MS patients, and MS subtypes

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Figure 1 Prevalence rates of Zamboni criteria and CCSVI for disease group (HC, MS) and MS subtype.

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Discussion

We assessed the presence of CCSVI in MS patients and HCs, with a high interrater concordance (85.4% and 92.7%, respectively). Our study showed a higher prevalence of CCSVI in MS patients and a relatively higher specificity of CCSVI for MS, with a high OR for the diagnosis of MS vs HCs. The presence of CCSVI was strongly related to agein the whole sample and in MS patients, without any other clinical correlation. Single venous criteria were also related to age, and the absence of detectable flow in the IJV and/or VV (criterion 4) was more prevalent in PPMS patients compared with the other forms of MS, and was also related to age.

Our results are consistent with other studies that reported an increased prevalence of CCSVI in MS, despite our finding that sensitivity and specificity were lower than previously reported values [4,9,10]. Our finding of a higher prevalence of criterion 4 in PPMS (58%) is also consistent with other studies that showed significantly more MR venography abnormalities in PP patients [24], as well as a longer cerebral circulation time in patients with progressive MS compared with nonprogressive MS [25,26], suggesting a role of hypoperfusion in neurodegeneration.

We did not find any relation of CCSVI with any clinical or demographic parameters, apart from age. These results do not indicate that CCSVI has a primary causative role in MS, as recently suggested in a recent review [27]. Moreover, a strong correlation between CCSVI and age, especially in MS patients, does not favour the hypothesis of the congenital nature of neck vascular alterations. The absence of such a correlation in HCs in our study might be because of the small number of subjects in this group (power=30%).

Haemodynamic alterations in neck veins, such as jugular reflux in elderly people, have been described, and interestingly, they are associated with infratentorial white matter hyperintensity [28]. With regard to our finding of the correlation of criterion 4 with progressive forms of disease, the absence of flow in the IJV and/or VV could be related to factors that deter mine extrinsic compression of neck veins. The IJV passes below the sternocleidomastoid muscle to join the subclavian vein. Therefore, contraction of neck muscles or rotation of the head may result in a compression of these veins with a significant reduction in blood flow, even approaching complete occlusion [29]. The relation between vein biomechanics, surrounding muscle tone and trophism, and the fascial envelope has been demonstrated in the leg [30,31], but not in the IJVs. Moreover, in our study, the examiner paid attention to the inclination of the patient’s head and used an appropriate neck support to avoid hyperextension or rotation of the head. However, it is not possible to exclude with certainty the influence of neck muscles on venous haemodynamics, especially in patients with higher neurological disability. In the current study, progressive patients were older than nonprogressive patients, and criterion 4, similar to criteria 1 and 3, was related to age, confirming that this appears to strongly influence venous hemodynamic alterations in MS. Indeed, PP and SP patients who showed a similar mean age had a comparable prevalence of criterion 4 (p=0.053).

However, it remains unknown if CCSVI is a causal factor or a consequence of MS. Our findings suggest that CCSVI may be a secondary effect rather than a cause of MS, and they indicate that in MS patients, venous valves become less continent with ageing, in association with morphological and functional changes. Many reports have shown the presence of ageing-related increased fibrosis and thickening of the valve leaflets and vein wall [32-36], and decreased compliance of the vein wall [37-39].

Changes in compliance in the vein wall affect venous blood flow, and thickened, stiff leaflets disrupt normal blood flow during the valvular cycle. Several studies have reported hypoperfusion of brain parenchyma in patients with MS, advancing with disease progression [40-43], and it is possible that neck venous anomalies develop secondarily to reduced perfusion. The combination of chronic hypoxia or intermittent hypoxia and haemodynamic factors creates conditions that convert the endothelium of veins to a proinflammatory and procoagulant phenotype [37], which is characterized by the production of plasminogen activator inhibitor-1, release of von Willebrand factor, exposure of P-selectin, secretion of the vasoconstrictor endothelin-1, and production and release of reactive oxygen species. Moreover, hemodynamic forces are important modulators of vascular structure. In rabbits, progressive intimal thickening occurs when shear stress is reduced to subnormal levels with preserved endothelium [44]. There is no evidence of inflammatory infiltrates in neck vein walls in MS [26]. In MS patients, vein walls appear to undergo remodelling of collagen fibres, altering the collagen I/III proportion [26]. The presence of collagen alterations might be due to age-related changes in the vein wall and valves, which have been described in renal veins [33]. In our study, changes corresponding to those found in normal ageing of veins were found in MS patients, and interestingly, this phenomenon was more evident in progressive MS forms where changes in the vein wall and valves caused the most serious hemodynamic consequences.

Table 2 Sensitivity, specificity, and odds ratios of single colour Doppler sonography criteria in MS patients and HCs